Después de trabajar con diferentes compañías teatrales, comienza a dar sus primeros pasos en el cine de la mano de Pedro Almodóvar. Su primera colaboración con el director manchego fue en la película Laberinto de pasiones, donde interpretó el papel de Sadec.

Siguió colaborando con Pedro Almodóvar, que resultó muy importante para su carrera y su posterior triunfo internacional. Este mismo año participó en  Matador, donde interpreta a un alumno de la escuela de tauromaquia, y en la película de José Luis García Sánchez, La corte del  faraón.

Vuelve a participar con Almodóvar en Mujeres al borde de un ataque de nervios y consolida su protagonismo con la popular película. Otros títulos fueron Átame, Baton Rouge o La blanca paloma.

Se casa con Ana Leza, quien fuese compañera de reparto en Mujeres al borde de un ataque de nervios.

Da el salto a Hollywood con la película En la cama con Madonna dirigida por A. Keshishian y Los reyes del mambo tocan canciones de amor, de Arnold Glimcher. En esta última película consigue el papel tras que Andy García lo rechazase.

Se separa de Ana Leza y contrae matrimonio en Londres con la actriz Melannie Griffith, que había conocido durante el rodaje de la película Two Much de Fernando Trueba. El 24 de septiembre de ese mismo año nació Stella del Carmen, fruto de la relación entre la actriz estadounidense, hija de Tippi Hedren, la protagonista de Los pájaros de Hitchcock, y el actor andaluz.

Tras obtener un gran éxito en películas anteriores como Philadelphia (1993) o Entrevista con el vampiro (1994), de Neil Jordan, este año se convierte en el verdadero protagonista en La máscara del zorro, junto a Catherine Zeta-Jones.

Se lanza a probar suerte en el terreno de la dirección cinematográfica con Locos en Alabama, donde una de las protagonistas era su mujer, Melannie Griffith.

Grabado en las retinas y en los oídos quedará el momento en el que el malagueño y Penélope Cruz entregan el Oscar a la mejor película de habla no inglesa a Pedro Almodóvar por su película Todo sobre mi madre.

Vuelve al género musical en Brodaway con Nine, un revival del musical Nine de Maurey Yeston, que le reportó una nominación para el Premio Tony al mejor actor de musical.

Tras una larga enfermedad fallece su padre, José Domínguez Prieto, a la edad de 87 años. Ese mismo año fue galardonado por los Reyes de España con la Medalla de Oro al Mérito de las Bellas Artes.