Con tan sólo 14 años debuta en la película Lucas, del guionista y director David Seltzer. La elección de su apellido guarda una curiosa anécdota. Eligió Ryder porque, en el momento de tomar la decisión, estaba escuchando al músico Mitch Ryder, uno de los favoritos de su familia.

Después de verla actuar en Lucas, Tim Burton se quedó prendado de ella. Un tiempo más tarde la llamó para ofrecerle un papel en Beetlejuice, que obtuvo grandes beneficios en las taquillas y muy buenas críticas.

La película Eduardo Manostijeras de Tim Burton aumentó su popularidad gracias al papel de novia de Edward. Francis Ford Coppola le ofreció un papel en El Padrino III, pero tuvo que rechazarlo, ya que estaba demasiado cansada. Tras conocer a Johnny Depp, en el rodaje de la película Eduardo ManosTijeras, se enamoraron perdidamente. Él se tatuó en el brazo una bonita frase de amor: ‘Winona para siempre’. El tiempo demostró que fue una locura.

Tras la negativa a actuar en El Padrino III, acepta la nueva propuesta de Francis Ford Coppola para participar en Drácula, la versión cinematográfica de la clásica novela de Bram Stoker.

Su actuación en  La edad de la inocencia le reportó un Globo de Oro como mejor actriz secundaria y una nominación al Oscar. Rompió su relación, tras tres intensos años, con el popular actor de Piratas del Caribe.

Obtiene su segunda nominación al Oscar esta vez como mejor actriz, por su papel en Mujercitas. Ese mismo año, participó en un episodio de los famosos dibujos animados, Los Simpson, como Allison Taylor, la rival de Lisa en inteligencia.

Boys, Looking for Richard o The Crucible fueron algunas de las malogradas películas que protagonizó durante este año. A finales de año aceptó el papel de robot en Alien Resurrection.

Recibe una estrella en el Paseo de la Fama de Hollywood y se convierte, así, en la artista número 2.165 en recibir ese honor.

Es arrestada en Beverly Hills, California, por robar un material valorado en 5.500 dólares en la tienda de artículos de lujo ‘Saks’. Este hecho influyó seriamente en su carrera como actriz.

Es juzgada por robar en una tienda de lujo. Se ve obligada a trabajar 480 horas en beneficio de la comunidad y a pagar 3.700 euros de multa, además de abonar el valor de la cantidad robada.

Tras varios años de sequía acentuados por su fama de cleptómana, acepta participar en la película Una mirada en la oscuridad. En la película comparte cartel con Keanu Reeves, Robert Downey Jr y Woody Harrelson.

Aparece en la saga Star Trek , donde da vida a Amanda Grayson.